Учёные нашли скрытый источник деменции в мозге: свободные радикалы из клеток-астроцитов

Исследователи из медицинского колледжа Weill Cornell Medicine (США) сделали важный шаг к пониманию того, как развивается деменция. Они обнаружили, что свободные радикалы, возникающие в митохондриях особых клеток мозга — астроцитов, — могут напрямую способствовать воспалению и разрушению нейронов. Блокируя эти радикалы в самом источнике, учёным удалось замедлить воспаление и повреждение мозга у лабораторных мышей.

Результаты исследования, опубликованные 4 ноября в журнале Nature Metabolism, открывают новый путь в лечении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и фронтотемпоральная деменция.

Как митохондрии превращаются в источник разрушения

Митохондрии называют «энергетическими станциями клетки» — они превращают питательные вещества в энергию. В этом процессе образуются активные формы кислорода (ROS), или свободные радикалы. В небольших количествах они полезны — регулируют работу клеток, но при избытке вызывают повреждения тканей.

«Десятилетия исследований связывали митохондриальные свободные радикалы с нейродегенеративными болезнями, — объясняет нейробиолог доктор Адам Орр, один из руководителей проекта. — Однако попытки лечить такие состояния с помощью антиоксидантов, которые нейтрализуют ROS, в клинике успеха не имели».

Главная причина неудач, по словам Орра, — в том, что традиционные антиоксиданты действуют слишком широко и не способны блокировать радикалы именно там, где они образуются, не нарушая при этом другие функции клетки.

Новая стратегия: точечное подавление вредных радикалов

Во время постдокторской работы Орр разработал платформу для поиска молекул, которые могли бы избирательно подавлять ROS на определённых участках митохондрий. Так были найдены соединения под названием S3QELs (произносится как sequels).

Учёные сосредоточились на участке митохондрий, известном как Комплекс III, который способен «пропускать» избыток радикалов в остальную часть клетки. И неожиданно выяснили, что основной источник ROS — не нейроны, а астроциты — клетки, поддерживающие и питающие нейроны.

«Когда мы добавили S3QEL-соединения, нейроны оказались защищены, но только при присутствии астроцитов, — говорит аспирант Дэниел Барнетт, ведущий автор работы. — Это показало, что именно радикалы из астроцитов вызывают часть нейронных повреждений».

Дополнительные эксперименты подтвердили: при воздействии белков, связанных с деменцией (включая амилоид-бета), или воспалительных молекул астроциты начинают вырабатывать ROS в огромных количествах. S3QEL-препарат значительно снижал это производство, тогда как другие антиоксиданты — нет.

Учёные также обнаружили, что свободные радикалы окисляют ключевые белки, участвующие в иммунных и метаболических процессах, изменяя активность тысяч генов, связанных с воспалением и дегенерацией мозга.

Испытания на животных: воспаление снизилось, жизнь продлилась

Команда проверила действие соединений на мышах, у которых искусственно вызывалась фронтотемпоральная деменция. После введения S3QEL исследователи зафиксировали:

снижение активности астроцитов,

уменьшение экспрессии воспалительных генов,

ослабление патологических изменений белка тау, характерных для деменции.

Даже когда лечение начинали после появления симптомов, оно приносило эффект: животные жили дольше, чувствовали себя лучше, побочных явлений не наблюдалось.

Доктор Анна Орр, соавтор исследования, отмечает, что успех объясняется высокой точностью действия препарата — он воздействует только на нужный участок митохондрий, не мешая нормальной работе клеток.

Новое понимание старой проблемы

Учёные планируют продолжить разработку S3QEL-соединений совместно с химиком доктором Субхашем Синхой. Следующий шаг — проверить, как гены, повышающие риск деменции, влияют на производство митохондриальных радикалов и можно ли с их помощью прогнозировать развитие болезни.

«Это исследование полностью меняет наше понимание роли свободных радикалов, — говорит доктор Орр. — Мы теперь видим, что не все ROS одинаково вредны: опасны лишь те, которые вырабатываются в конкретных местах и при определённых условиях».

Шанс на прорыв в лечении деменции

Работа исследователей из Weill Cornell Medicine стала одним из первых доказательств того, что прицельное воздействие на источники митохондриальных радикалов может реально защитить мозг от разрушения.

Если эти результаты подтвердятся у людей, то появится принципиально новый подход к терапии болезни Альцгеймера, фронтотемпоральной деменции и других нейродегенеративных расстройств — лечение не симптомов, а их биохимических причин.