Комбинации препаратов по биомаркерам помогли уменьшить устойчивую к лечению меланому

Ученые из Онкологического центра MD Anderson при Техасском университете нашли новый подход к лечению продвинутой меланомы, которая перестала отвечать на стандартную таргетную терапию. Исследование показало, что подбор комбинации препаратов с учетом конкретной биологии опухоли может помочь добиться регрессии даже у тех опухолей, которые ранее стали устойчивыми к лечению.

Работа была опубликована в журнале Nature Communications. Исследование возглавил доктор Вашишт Гопал Йенну Нанда, доцент кафедры медицинской онкологии меланомы и трансляционной молекулярной патологии, совместно со старшим автором Майклом Дэвисом, заведующим кафедрой медицинской онкологии меланомы.

Примерно у половины пациентов с меланомой обнаруживается мутация в гене BRAF. Эта мутация запускает неконтролируемый рост опухолевых клеток. В течение почти десяти лет стандартным подходом для таких пациентов остается комбинация ингибиторов BRAF и MEK. Обычно на первом этапе такое лечение дает хороший эффект, однако примерно у 80% пациентов в течение двух лет развивается приобретенная устойчивость, и болезнь начинает прогрессировать.

По словам исследователей, опухоли часто используют своего рода «резервные механизмы выживания». Даже если основной сигнал роста блокируется, раковые клетки могут активировать другие пути, которые помогают им избежать гибели. Одним из таких механизмов является повышение уровня белков семейства BCL2. К ним относятся BCL2, BCL-xL и MCL1 — так называемые белки выживания, которые помогают опухолевым клеткам сопротивляться терапии.

Ученые подтвердили, что клетки меланомы часто имеют необычно высокий уровень таких белков по сравнению со многими другими типами рака. Более того, после лечения ингибиторами BRAF и MEK уровень BCL2 у пациентов может возрастать, что, вероятно, способствует развитию лекарственной устойчивости.

Для проверки новой стратегии исследователи использовали большую коллекцию пациентских ксенографтных моделей — опухолей, полученных от пациентов и выращенных в лабораторных условиях. Эти модели были созданы на основе меланом, которые уже приобрели устойчивость к стандартной терапии.

К двум стандартным препаратам — ингибиторам BRAF и MEK — ученые добавили препараты, блокирующие BCL2, такие как навитоклакс или венетоклакс. В результате у части ранее устойчивых опухолей наблюдалась регрессия. Особенно хорошо отвечали опухоли, у которых изначально был высокий уровень BCL2.

Однако не все опухоли оказались одинаково уязвимыми. Если в опухоли был высокий уровень другого белка — MCL1, она чаще сопротивлялась новой тройной комбинации. Чтобы подтвердить роль MCL1, исследователи искусственно повысили его уровень в опухолевых клетках. Это действительно привело к устойчивости к комбинации препаратов.

Для опухолей с повышенным MCL1 ученые испытали другой вариант лечения. Они объединили ингибиторы BRAF и MEK с экспериментальным ингибитором MCL1 под названием AZD5991. В одной из моделей с высоким уровнем MCL1 такая комбинация привела к полной регрессии опухоли: к концу эксперимента обнаруживаемых опухолей уже не было.

Особое внимание исследователей привлек неожиданный эффект, связанный с безопасностью терапии. Ранее ингибиторы MCL1 уже показывали противоопухолевую активность, однако в ранних клинических испытаниях были связаны с возможными побочными эффектами со стороны сердца. Из-за этого некоторые исследования таких препаратов приостанавливались или прекращались.

В новой работе добавление ингибиторов BRAF и MEK, наоборот, выглядело как потенциальная защита для сердечных клеток. В лабораторных моделях один только ингибитор MCL1 нарушал выработку энергии в клетках сердца и вызывал признаки повреждения. Но при добавлении ингибиторов BRAF и MEK эти эффекты в значительной степени ослабевали. Возможно, ингибитор MEK помогал восстанавливать энергетический обмен в сердечных клетках, который нарушался под действием ингибитора MCL1.

Авторы подчеркивают, что этот защитный эффект еще необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях и клинических испытаниях. Тем не менее, если результаты подтвердятся у пациентов, это может дать новый шанс целому классу препаратов, разработка которых ранее сталкивалась с серьезными ограничениями из-за токсичности.

По словам Майкла Дэвиса, исследователи не ожидали, что сочетание этих препаратов может снизить токсичность ингибиторов MCL1. Он отметил, что наиболее перспективными являются такие комбинации, которые одновременно уничтожают раковые клетки и минимально повреждают здоровые ткани.

Полученные данные могут лечь в основу клинических испытаний, в которых терапия будет подбираться по биомаркерам. В частности, ученые предлагают учитывать уровень BCL2 и MCL1 в опухолях пациентов. Если опухоль зависит от BCL2, может быть эффективна одна комбинация препаратов. Если же ключевую роль играет MCL1, может потребоваться другой подход.

Сейчас команда анализирует образцы из недавнего рандомизированного исследования II фазы, где изучалась комбинация дабрафениба, траметиниба и навитоклакса у пациентов с BRAF-мутантной меланомой. Ученые хотят понять, можно ли было заранее предсказать клинический ответ по уровню MCL1.

Авторы отмечают, что пациентам, у которых меланома перестала отвечать на стандартное лечение, сегодня часто остается очень мало эффективных вариантов терапии. Новый подход может помочь врачам точнее подбирать лекарственные комбинации под особенности конкретной опухоли и тем самым повысить шансы на успешное лечение.