Кишечные бактерии могут «обучать» организм бороться с воспалением

Полезные вещества, которые образуются при переработке пищевых волокон кишечными бактериями, способны оставлять в кишечнике продолжительную противовоспалительную «память». Ученые выяснили, что бутират перепрограммирует клетки слизистой оболочки таким образом, что они продолжают поддерживать иммунную защиту даже после исчезновения самого соединения.

Исследование специалистов Northwestern Medicine опубликовано в журнале Nature Communications. Его результаты могут помочь лучше понять взаимосвязь между питанием, кишечной микрофлорой и воспалительными заболеваниями кишечника.

Бутират относится к короткоцепочечным жирным кислотам. Он образуется, когда бактерии кишечника ферментируют пищевые волокна. Ранее уже было известно, что это соединение помогает поддерживать здоровье слизистой оболочки и обладает противовоспалительными свойствами. Однако ученые не понимали, может ли его защитное действие сохраняться после того, как бутират будет поглощен или выведен из организма.

Значительная часть этого вещества быстро всасывается и перерабатывается эпителиальными клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кишечника. Поэтому до находящихся глубже иммунных клеток доходит лишь небольшое количество свободного бутирата. Исследователи предположили, что он может влиять на иммунитет не напрямую, а через кишечный эпителий.

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые в течение определенного времени добавляли бутират в питьевую воду лабораторных мышей, а затем прекращали его применение. Даже спустя две недели после этого CD4+ Т-клетки животных продолжали производить повышенное количество интерлейкина-10, или IL-10. Этот цитокин играет важную роль в подавлении чрезмерной иммунной реакции и контроле воспаления.

Получавшие бутират животные также лучше переносили искусственно вызванный колит. По сравнению с мышами из контрольной группы они теряли меньше веса, имели более низкий уровень воспалительных маркеров и менее выраженное повреждение кишечных тканей. Дополнительные эксперименты показали, что защитный эффект напрямую зависел от передачи сигналов с участием IL-10.

Ученые отдельно проверили, не объясняется ли результат изменениями состава кишечной микрофлоры. Для этого эксперимент повторили на мышах, выращенных в стерильных условиях и не имевших собственного микробиома. Однако даже у таких животных бутират создавал устойчивую иммунорегулирующую среду. Это означает, что для продолжения защитной реакции постоянное присутствие кишечных микроорганизмов не требовалось.

Затем специалисты сосредоточились на эпителиальных клетках кишечника, которые формируют барьер между организмом и находящимися в пищеварительном тракте микроорганизмами. В лабораторных опытах обработанные бутиратом клетки начинали выделять вещества, стимулирующие выработку IL-10 как в мышиных, так и в человеческих Т-клетках.

С помощью метаболомного анализа исследователи попытались определить молекулы, передающие этот сигнал. Одним из наиболее вероятных кандидатов оказался N1-ацетилспермидин. Эксперименты показали, что это соединение способно усиливать производство противовоспалительного цитокина IL-10.

Ученые также установили возможный механизм формирования защитной «памяти». Бутират вызывал в эпителиальных клетках продолжительную активацию гена Sat1. Этот ген связан с работой фермента, необходимого для образования ацетилированных полиаминов, включая N1-ацетилспермидин. Изменения затрагивали не только активность отдельных генов, но и эпигенетическую регуляцию — механизмы, управляющие их включением и выключением.

Таким образом, бутират оставлял в клетках своеобразный молекулярный след. Даже после прекращения его поступления эпителий сохранял способность создавать условия, способствующие развитию противовоспалительного иммунного ответа.

Полученные результаты меняют привычное представление о клетках кишечного эпителия. Раньше их рассматривали преимущественно как быстро обновляющийся физический барьер, реагирующий на раздражители и микроорганизмы. Новая работа показывает, что эти клетки могут хранить более длительную биологическую запись полезных сигналов, поступающих от микробиома.

При этом исследование пока проводилось главным образом на животных и лабораторных клеточных культурах. Оно не доказывает, что добавки с бутиратом или простое увеличение количества клетчатки смогут лечить воспалительные заболевания кишечника у людей. У пациентов механизм может работать иначе, а течение таких заболеваний зависит от множества генетических, иммунных и внешних факторов.

Следующим этапом станет изучение пути «бутират — Sat1 — N1-ацетилспермидин» в тканях человеческого кишечника. Ученые хотят выяснить, нарушается ли его работа у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом и связаны ли эти изменения с активностью воспаления.

Исследователи также намерены найти другие соединения, участвующие в формировании противовоспалительной памяти. N1-ацетилспермидин объяснил только часть обнаруженного защитного эффекта, поэтому, вероятно, существуют и дополнительные механизмы.

В дальнейшем это открытие может помочь в разработке новых способов восстановления иммунной толерантности кишечника. Оно также демонстрирует, что питание и продукты жизнедеятельности полезных бактерий способны не просто временно влиять на воспаление, но и формировать продолжительные защитные программы в клетках слизистой оболочки.