Иммунные клетки «помнят» ожирение: учёные нашли механизм, мешающий снижению веса

Переход на менее калорийное питание не всегда сопровождается ожидаемым снижением веса. Японские учёные обнаружили один из возможных биологических барьеров: иммунные клетки жировой ткани могут сохранять следы перенесённого ожирения, которые мешают нормальному расщеплению жира. Основные эксперименты проводились на мышах, поэтому говорить о готовом способе лечения людей пока рано.

Работа опубликована в журнале Science Translational Medicine. В центре исследования оказались макрофаги жировой ткани — иммунные клетки, которые, помимо прочего, убирают погибающие клетки и помогают поддерживать здоровое состояние ткани.

Почему смены питания оказалось недостаточно

В течение 12 недель лабораторных мышей кормили пищей с высоким содержанием жира, пока у них не развилось ожирение. Затем животных на шесть недель перевели на рацион с низким содержанием жира. Однако снижение веса происходило неодинаково.

У мышей, которые худели хуже остальных, исследователи обнаружили меньше белка CWC22 в ядрах макрофагов. Этот белок участвует в сплайсинге — обработке предшественника матричной РНК. В ходе этого процесса из молекулы удаляются ненужные участки, а оставшиеся соединяются. От правильности такой сборки зависит, какие белки сможет производить клетка.

Чтобы проверить роль CWC22, учёные создали мышей, у которых соответствующий ген был отключён в группе иммунных клеток, включающей макрофаги. Даже после смены рациона эти животные с трудом теряли жировую массу. Одновременно в жировой ткани накапливались погибшие клетки: макрофаги хуже справлялись со своей задачей по их удалению.

Сбой в клеточной «уборке»

Следующим звеном оказался ген Scarb1. Нарушение обработки его РНК меняло соотношение двух форм рецептора, участвующего в работе макрофагов. В результате рецепторные комплексы разрушались ещё до того, как могли полноценно выполнять свою функцию на поверхности клетки.

Для жировой ткани это имело двойное последствие. Во-первых, снижалась эффективность удаления погибших клеток — процесса, который называется эффероцитозом. Во-вторых, уменьшалась доступность инозина, высвобождаемого при переработке клеточного материала. В изученной системе это соединение служило сигналом, стимулирующим расщепление запасённого жира.

Так исследователи проследили цепочку событий: нарушение работы CWC22 приводило к ошибкам обработки РНК, затем — к нехватке нужных рецепторов, ухудшению клеточной «уборки» и ослаблению сигнала к расщеплению жира. Макрофаги оказывались не просто свидетелями изменений в жировой ткани, а участниками механизма, затрудняющего похудение.

Особенно важным стало наблюдение за устойчивостью этих изменений. У 51,9% генов, сплайсинг которых изменился при ожирении, нарушения сохранялись и после снижения веса. Речь не о том, что изменилась половина всей ДНК клетки, а о сохранении определённых особенностей обработки РНК.

Именно такую устойчивость авторы рассматривают как составляющую биологической «памяти» об ожирении. Это не память в привычном смысле и не доказательство необратимых изменений: исследование показывает, что некоторые клеточные нарушения не исчезают автоматически вместе с потерей веса.

Удалось ли обойти эту «память»

Учёные попробовали исправить конкретную ошибку сплайсинга Scarb1 с помощью антисмыслового олигонуклеотида — короткой синтетической молекулы, воздействующей на обработку РНК. У мышей с дефицитом Cwc22 восстановились работа рецептора и удаление погибших клеток, повысилась доступность инозина и улучшилась потеря жировой массы.

Исследователи также изучили образцы жировой ткани людей. У участников без ожирения белок CWC22 преимущественно находился в ядрах макрофагов, тогда как при ожирении его присутствие там было заметно снижено. Это согласуется с частью результатов на животных, однако не доказывает, что экспериментальное вмешательство будет эффективным и безопасным для пациентов. Эти результаты описаны в аннотации исследования в PubMed.

Работа открывает направление для дальнейшего поиска терапии, но не предлагает готового препарата для похудения. Она также не означает, что приём инозина самостоятельно воспроизведёт эффект эксперимента.

Главная ценность открытия — в более точном понимании того, почему последствия ожирения могут сохраняться на клеточном уровне. Снижение веса зависит не только от изменения рациона: важным препятствием могут оказаться процессы внутри самой жировой ткани. Теперь у исследователей появилась конкретная молекулярная мишень, которую предстоит изучить в дальнейших экспериментах.