Хронический алкоголь блокирует регенерацию печени: новое исследование раскрывает молекулярный механизм

Учёные объяснили, почему печень у пациентов с алкогольно-ассоциированными заболеваниями теряет способность к восстановлению даже после отказа от спиртного.

Печень — единственный орган человека, обладающий уникальной способностью к самовосстановлению после повреждений или даже частичного удаления. Однако эта способность исчезает у пациентов с алкогольно-ассоциированными заболеваниями печени (АЛЗП), такими как алкогольный гепатит и цирроз. Эти болезни ежегодно уносят жизни около 3 миллионов человек по всему миру и являются ведущей причиной печёночной смертности.

Исследователи из Университета Иллинойс в Урбана-Шампейн совместно с коллегами из Университета Дьюка и Chan Zuckerberg Biohub Chicago выяснили, что хроническое употребление алкоголя приводит к своеобразной «ловушке» для клеток печени. Они застревают в промежуточном состоянии между функциональными и регенеративными клетками и не способны завершить процесс восстановления. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Клетки в «лимбе»

«Мы знали, что печень перестаёт функционировать и регенерировать у пациентов с гепатитом и циррозом, даже если они бросили пить, но не понимали, почему это происходит», — отмечает профессор биохимии Университета Иллинойса Ауинаш Калсотра, один из руководителей исследования.

Учёные сравнили образцы здоровой печени и ткани пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом. Оказалось, что клетки печени действительно начинают процесс перепрограммирования в состояние регенерации, но не завершают его.

«Они не становятся ни полноценными зрелыми клетками, ни активными клетками-прогениторами. В итоге нагрузка на оставшиеся здоровые клетки возрастает, но новые клетки застревают в бесполезном переходном состоянии. Именно это и приводит к печёночной недостаточности», — объясняют первые авторы исследования, аспиранты Уллас Чембаджи и Сушант Бангру.

Роль ошибочного «сшивания» РНК

Чтобы понять причину, исследователи провели глубокое РНК-секвенирование. Они обнаружили массовые ошибки в сплайсинге — процессе «сшивания» фрагментов РНК, из которых собирается инструкция для синтеза белков.

Главным нарушителем оказался дефицит белка ESRP2, отвечающего за правильное сплайсирование. В результате белки, необходимые для регенерации, синтезировались в нормальном количестве, но неправильно распределялись внутри клетки. Многие из них застревали в цитоплазме, вместо того чтобы попасть в ядро, где они должны были выполнять свои функции.

Чтобы подтвердить роль ESRP2, исследователи изучили мышей с отсутствием гена этого белка. У животных развивались такие же повреждения печени и сбои регенерации, как у пациентов с тяжёлым алкогольным гепатитом.

Виновата воспалительная реакция

Учёные выяснили, что дефицит ESRP2 возникает из-за хронического воспаления. Повреждённая алкоголем ткань печени привлекает иммунные и поддерживающие клетки, которые выделяют факторы воспаления и роста. Эти молекулы подавляют синтез ESRP2.

В лабораторных условиях исследователи обработали культуры клеток печени веществом, блокирующим один из рецепторов воспалительных сигналов. В результате уровень ESRP2 восстанавливался, а процесс сплайсинга возвращался к норме. Это указывает на возможный терапевтический путь.

Перспективы лечения

Сегодня единственным реальным способом спасти пациентов на стадии печёночной недостаточности остаётся трансплантация. Но новое открытие даёт надежду на разработку альтернативных подходов.

«Мы можем использовать ошибочно сплайсированные РНК как диагностические маркеры, а также искать препараты, которые снижают воспаление и корректируют сплайсинг. Если удастся устранить эти дефекты, возможно, мы сможем восстановить повреждённые печени и дать шанс пациентам без пересадки», — подчеркнул Калсотра.

Значение открытия

Результаты исследования открывают принципиально новые горизонты в понимании механизмов алкогольного поражения печени. В будущем это может привести к созданию инновационных методов диагностики и терапии, которые спасут миллионы жизней и снизят глобальную смертность от болезней печени.