Чрезмерное время, проведённое перед экраном, связано с замедлением развития речи у детей младшего возраста

Сотрудничество исследователей из 20 стран показало, что малыши превышают рекомендуемые ограничения по времени, проведённому перед экраном, при этом те...

Компьютерная модель упрощает идентификацию иммунных клеток для лечения рака легких

Исследователи из Онкологического центра имени Киммела при Университете Джона Хопкинса и Института онкологической иммунной терапии Bloomberg-Kimmel раз...

Платформа для биосенсоров одновременно обнаруживает витамин C и SARS-CoV-2

В эпоху пандемии COVID-19 портативные домашние тесты стали критически важными для того, чтобы понимать, когда нужно носить маску или изолироваться дом...

Что ждет человечество в мире науки в 2025 году

В 2025 году человечество ожидает продолжение прогресса в области науки и технологий, что обещает быть захватывающим временем, полным новых открытий и ...

Результаты генетического повторного анализа привели к постановке диагноза более чем 500 пациентам

Европейский консорциум по решению неразрешенных редких заболеваний продемонстрировал важность международного сотрудничества для решения неудовлетворен...

Выявлен ключевой фактор активации Т-клеток в опухолях с дефицитом кислорода

Выявлен ключевой фактор активации Т-клеток в опухолях с дефицитом кислородаБлокировка иммунных контрольных точек (ICB) произвела революцию в лечении различных видов продвинутых раков. Однако её эффективность достигла плато из-за терапевтической устойчивости, которая делает тумор-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) неэффективными. Поэтому поиск способов устранения этой устойчивости и восстановления антираковой активности TILs — важная цель для клиницистов в области онкологии.

Однако любое возможное вмешательство должно происходить в необычных условиях — в микросреде опухоли, почти лишённой кислорода из-за быстрого роста опухоли и плохой доставки кислорода через аномальные опухолевые сосуды. В исследовании, опубликованном в Nature Communications, доктор медицины и философии Льюис Чжичан Ши и его коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме впервые показывают, как HIF1α в Т-клетках играет ключевую роль в индукции интерферона гамма (IFN-γ) в гипоксической среде. Цитокин IFN-γ известен своей важностью для активации опухолево-убивающей способности Т-клеток. Кроме того, альтернатива в метаболизме, называемая гликолизом, которая позволяет клеткам человека вырабатывать энергию при отсутствии кислорода, также необходима для индукции IFN-γ в Т-клетках.

«Интересно, что при нормальном уровне кислорода в организме, называемом нормоксией, индукция IFN-γ и гликолиз в Т-клетках не регулируются HIF1α, основным регулятором гликолиза, а его широко признанным мишенью LDHa, как было показано в раннем исследовании другой группы», — сказал Ши, профессор кафедры радиационной онкологии Университета Алабамы в Бирмингеме. «Однако было неизвестно, как и в какой мере HIF1α регулирует индукцию IFN-γ и гликолиз в Т-клетках при гипоксии».

Исследователи из Университета Алабамы обнаружили, что HIF1α-гликолиз необходимы для индукции IFN-γ в гипоксических Т-клетках. HIF1α — это субъединица гипоксически-индуцируемого фактора (HIF), который играет решающую роль в координации клеточных реакций на гипоксию.

Ши и его коллеги продемонстрировали эту ключевую роль HIF1α при гипоксии, используя генетические модели мышей, анализ метаболического потока с помощью 13C-меченых глюкозных следящих анализов и анализатор Seahorse, а также фармакологические подходы.

В Т-клетках человека и мышей, активированных при гипоксии, они обнаружили, что удаление HIF1α из Т-клеток предотвращало метаболическую перестройку с катаболического метаболизма на анаболический, одним из компонентов которого является анаэробный гликолиз; удаление также подавляло индукцию IFN-γ. Кроме того, фармакологическое ингибирование гликолиза Т-клеток при гипоксии препятствовало индукции IFN-γ. Напротив, стабилизация HIF1α путём удаления его негативного регулятора увеличивала уровень IFN-γ при гипоксии.

Что касается защиты от рака, то исследователи обнаружили, что гипоксические Т-клетки, лишённые HIF1α, менее эффективно убивают опухолевые клетки in vitro. В живых организмах мыши, у которых в Т-клетках был удалён HIF1α, не реагировали на терапию с блокировкой иммунных контрольных точек (ICB).
Затем исследователи показали способ преодоления устойчивости к терапии ICB. Изучение механизма функции удаления HIF1α показало, что потеря HIF1α значительно снижает гликолитическую активность в гипоксических Т-клетках, что приводит к истощению внутриклеточного ацетил-КоА и ослаблению индукции клеточной смерти, вызванной активацией (AICD). Восстановление внутриклеточного ацетил-КоА путём добавления ацетата в среду для роста позволило восстановить AICD и вернуть производство IFN-γ в гипоксических Т-клетках с удалённым HIF1α.

Ши и его коллеги затем продемонстрировали в живых мышах, что добавление ацетата является эффективной стратегией для обхода устойчивости к терапии ICB у опухолевых мышей с специфическим удалением HIF1α в Т-клетках. Когда опухолевым мышам с удалённым HIF1α в Т-клетках давали ацетат, а затем проводили комбинированную терапию ICB, у этих мышей наблюдалось значительное улучшение результата терапии ICB, о чём свидетельствовало мощное подавление роста опухоли и значительно сниженный вес опухоли.

«TIL и опухолевые клетки используют одни и те же метаболические пути для своего роста и функции, и сосуществуют в метаболически тяжёлых опухолевых микросредах, характеризующихся гипоксией и плохим питанием, что приводит к интенсивной метаболической борьбе», — сказал Ши. «Как склонить эту метаболическую борьбу в пользу TIL, будет ключевым, и мы показали, что добавление ацетата восстанавливает производство IFN-γ в TIL с удалённым HIF1α и преодолевает устойчивость к ICB, вызванную потерей HIF1α в Т-клетках».

«Наше исследование, вместе с ранним отчётом другой группы, убедительно показывает, что нарушенная функция HIF1α в Т-клетках является основным механизмом терапевтической устойчивости к ICB, таким как анти-CTLA-4 и анти-PD-1/L1», — сказал Ши.


Комментарии:

Оставить комментарий

Учёные представили новый эффективный спо..

В рамках всемирной конференции по вопросам диетологии и питания американские специалисты представили инновационный метод избавления от ... подробнее

Горький шоколад защитит от рака..

Младшие научные сотрудники института исследований питания США сделали заключение о пользе темного шоколада. Специалисты заявили, что ... подробнее

Низкое потребление железа беременными св..

Это первое исследование, изучавшее взаимосвязь между материнским потреблением железа и рождением ребенка с расстройством аутистического ... подробнее

Все замечания и пожелания присылайте на info@greenrussia.ru.
Зеленая Россия – портал для дачников России. Все права защищены и охраняются законом. © 2007 - 2025.

При использовании материалов сайта, активная ссылка на www.greenrussia.ru обязательна.